The isoform-specific pathological effects of apoE4 in vivo are prevented by a fish oil (DHA) diet and are modified by cholesterol.

Apolipoprotein E4 (apoE4) is the most prevalent genetic risk factor for Alzheimer's disease (AD). Epidemiological studies revealed that consumption of docosahexaenoic acid (DHA: 22 : 6 (ω3)), a major brain polyunsaturated fatty acid, is protective for AD and that elevated cholesterol levels are an AD risk factor. We presently investigated the extent to which the pathological effects of apoE4 in vivo can be prevented by consuming fish oil (DHA) or can be modified by cholesterol. Accordingly, apoE3- and apoE4-targeted replacement mice were subjected, following weaning, to a fish oil diet enriched in DHA and to a cholesterol-containing diet under regular and enriched environments. Cholesterol metabolism in the hippocampus and the corresponding phospholipid and fatty acid levels were affected by fish oil (DHA) and cholesterol diets and by environmental stimulation. Importantly, cholesterol metabolism and the fatty acid levels were not affected by apoE4. The phospholipid levels were, however, affected by apoE4. This effect was most pronounced in the cholesterol-fed mice and was abolished by the fish oil (DHA) diet. ApoE4 elevated hippocampal intraneuronal amyloid-β levels under regular conditions and lowered them following environmental stimulation, relative to those of the apoE3 mice. ApoE4 also elevated the levels of the presynaptic transporters Vglut and Vgat, and decreased behavioral performance in an object recognition test. Importantly, all of these apoE4 phenotypes were abolished by the fish oil (DHA) diet, whereas the cholesterol diet modified them. These findings suggest that a fish oil (DHA) diet could be used to attenuate the effects of apoE4 in AD.

和訳
「in vivoでのapoE4のアイソフォーム特異的な病理学的効果は、魚油(DHA)の食事により予防され、コレステロールによって修飾される」

アポリポタンパク質E4(apoE4)は、アルツハイマー病(AD)の最も一般的な遺伝的危険因子である。主要な脳の多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸(DHA: 22 : 6 (ω3))の消費がADに対して保護的であること、およびコレステロールレベルの上昇がADの危険因子であることが、疫学的研究により明らかにされた。我々は今回、in vivoでのapoE4の病理学的影響がどの程度魚油(DHA)の消費により予防できるか、あるいはコレステロールによって修飾することができるかを調べた。そこで、apoE3およびapoE4標的置換マウスを、離乳後、通常及び富刺激環境下で高DHA魚油食餌およびコレステロール含有食餌に供した。海馬におけるコレステロール代謝、および対応するリン脂質と脂肪酸のレベルは、魚油(DHA)とコレステロール食餌により、および環境刺激により影響を受けた。重要なことに、コレステロール代謝と脂肪酸レベルは、apoE4の影響を受けなかった。しかし、リン脂質レベルはapoE4の影響を受けた。この効果は、コレステロールを与えたマウスで最も顕著で、魚油(DHA)食餌によってなくなった。apoE4は、apoE3マウスに比べて、通常条件では海馬のニューロン内アミロイドβレベルを上昇させたが、環境刺激後には低下させた。apoE4はまた、シナプス前輸送体であるVglutとVgatのレベルを上昇させ、物体認識検査における行動の成績を低下させた。重要なことに、これらのapoE4表現型の全てが、魚油(DHA)食餌によってなくなり、一方コレステロール食はそれらを修飾した。これらの知見は、魚油(DHA)の食餌がADにおけるapoE4の効果を減弱するために利用できることを示唆している。

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